Sena Kobayakawa, le héros de l'histoire, est un jeune homme frêle et craintif. À force de jouer les larbins pour les autres, il a cependant acquis une vitesse de course phénoménale. Dès son arrivée au lycée, il est remarqué par Yōichi Hiruma, le démoniaque quarterback de l'équipe de football américain. Si au début Sena accepte d'en faire partie en tant que simple responsable, il va rapidement devenir Eyeshield 21, le mystérieux running back de l'équipe. Incognito derrière sa visière teintée, il constitue par sa rapidité l'arme secrète des Deimon Devil Bats.